有機化學“顛覆性”成果登Nature封面：SN1 反應的手性之路

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近日，哈佛大學一教授在實驗中找到實現了反應對映選擇性的高水平調控，該成果發表在Nature雜志上。

    飽和碳原子的親核取代反應是有機化學中最經典的反應之一，通常指連接在飽和碳原子上的某一原子或基團被親核試劑的另一原子或基團取代的過程。早期的研究發現，有些親核取代反應的速率取決于鹵代烷烴（RX）與親核試劑（Nu）的濃度，動力學上為二級反應，而有些反應的速率僅與RX濃度有關，動力學上為一級反應。為了解釋這一現象，科學家提出了兩種反應機理，即雙分子親核取代（SN2）機理和單分子親核取代（SN1）機理。SN2機理是同步過程，Nu從反應物離去基團（LG）的背面進攻與其相連接的碳原子，經歷決定反應速率的形式上的五價碳過渡態，隨后舊鍵的斷裂與新鍵的形成同時發生，并得到構型完全翻轉的取代產物。SN1機理是分步過程，底物首先離解為碳正離子和帶負電荷的離去基團，是反應的控速步，隨后碳正離子再接受Nu進攻，由于碳正離子中間體具有平面構型，Nu可以均等的幾率從平面兩側與其結合，因而理論上會生成“構型保持”與“構型翻轉”的等量產物，即外消旋產物。通常情況下，中心碳原子取代基多、位阻大的反應物容易發生SN1親核取代反應，從而構建空間上高度擁擠的碳中心。但是由于碳正離子中間體固有的不穩定性、高反應活性及平面結構，歷經SN1過程的反應往往很難控制產物的分布和立體選擇性，特別是手性季碳中心立體選擇性的調控，一直是懸而未決的難題。

 
    近日，哈佛大學的Eric Jacobsen教授團隊找到了解決該問題的方法。在手性氫鍵給體催化劑與Lewis酸促進劑的協同作用下，他們在低溫條件下捕獲了外消旋底物通過SN1反應機制生成高度活潑的三級碳正離子中間體，有效避免了碳正離子中間體的重排、消除等副產物生成，成功實現了反應對映選擇性的高水平調控，并合成了一系列具有季碳中心的手性化合物，相關成果以封面形式發表在Nature雜志。

 
    事實上，大多數SN1親核取代反應生成的并不是完全消旋化的產物，例如(-)-2-溴辛烷在水-乙醇的混合溶液中水解時，“構型保持”與“構型翻轉”產物的比例為2：1。對此，科學家提出了離子對機理用以解釋這一現象，如圖3所示，底物按緊密離子對-溶劑分離子-自由離子的可逆過程進行解離，親核試劑可以在該過程中的任意階段與底物發生親核取代反應。由于R正離子與X負離子結合十分緊密，親核試劑從X負離子的背面進攻可得到“構型翻轉”的產物，而親核試劑進攻溶劑分離子和自由離子時則得到部分或完全消旋化的產物。毫無疑問，如果在圖3中的反應平衡加入一種既能識別碳正離子的某一面，又能優先生成緊密離子對的手性陰離子，那么SN1反應中立體選擇性控制的難題將迎刃而解。

 
    2017年，Eric Jacobsen教授團隊使用手性氫鍵供體與Lewis酸促進劑相結合的高Lewis酸性復合物作為催化劑，在低溫下實現了惰性親電試劑參與的不對稱反應（Science，2017，358，761）。在該反應中，手性方酰胺催化劑通過氫鍵作用攫取三氟甲磺酸硅酯中的OTf-負離子，從而提高三氟甲磺酸硅酯的Lewis酸性，促進縮醛生成活性較高的氧代碳鎓正離子中間體。該正離子中間體與OTf-陰離子-方酰胺絡合物形成離子對，并在手性基團的控制下實現親核試劑對陽離子中間體的對映選擇性進攻。那么，這一策略是否也能成功促進三級碳正離子生成，并將其捕獲形成具有手性環境的緊密離子對，進而通過不對稱SN1反應構建全取代的手性碳中心呢？

 
    經過大量的底物考察，作者選擇炔丙基乙酸酯2a為四級碳親電試劑，烯丙基三甲基硅烷為親核試劑，三氟甲磺酸硅酯TMSOTf為Lewis酸促進劑，在-78℃的乙醚溶液中對手性氫鍵供體催化劑進行了篩選。結果表明，在手性方酰胺1a的作用下，反應不僅能以91%的ee值生成親核取代的產物3a，消除產物4a的產率也可以控制在5%以下。
 

    在最佳的反應條件下，作者對炔丙基乙酸酯與烯丙基三甲基硅烷發生親核取代反應的底物適用范圍進行考察。萘環上的取代基可以是吸電子或給電子基團，反應皆具有優秀的對映選擇性和化學選擇性。他們發現萘環上對位取代基的Hammett常數（σ+）與反應速率（logVx/VH）呈負線性相關，反應常數ρ為-5.48，表明決速步中反應中心的正電荷密度升高，與SN1反應的機理一致。芳香環的稠合度及取代位點對反應的對映選擇性具有較大的影響，芳香環的極化值與對映選擇性（log(e.r.)）呈正線性相關，表明底物與方酰胺中芳香環間的π-π堆積相互作用有利于提升反應的對映選擇性。當炔丙基乙酸酯底物季碳中心附近的立體位阻增大時，反應的對映選擇性往往較高。此外，不同雜原子取代的芳香環也能以優異的對映選擇性和化學選擇性生成目標產物。
 

    作者又對親核取代反應進行了動力學分析，通過原位紅外光譜實驗對底物不同濃度下的反應速率進行實時跟蹤。該不對稱反應對炔丙基乙酸酯、烯丙基三甲基硅烷、TMSOTf和方酰胺分別呈一級、零級、次一級和一級動力學特征，表明手性方酰胺與TMSOTf首先快速反應生成休眠態（resting-state）復合物1a-TMSOTf，隨后與炔丙基乙酸酯反應生成離子對中間體則是整個過程的決速步驟。

 
    隨后作者對親核取代反應中對映選擇性的控制機制進行了研究。通過炔丙基乙酸酯2f和消除產物4a的交叉實驗，他們排除了親核試劑對烯烴副產物發生不對稱加成的反應歷程。炔丙基乙酸酯2f的左旋體與烯丙基三甲基硅烷在兩種不同構型1a催化劑的作用下反應1小時后，可以分別生成兩種相反構型的親核取代產物，同時未反應完全的原料(-)-2f僅有微弱程度的消旋化，表明反應中的手性誘導過程經歷了非手性碳正離子中間體的對映選擇性取代反應（enantioselective substitution reaciton），而非炔丙基乙酸酯發生動態動力學拆分引發立體專一性的取代反應（stereospecific substitution reaciton）。12C/13C動力學同位素實驗及平衡同位素實驗表明，決定手性的關鍵步驟是不可逆的碳-碳單鍵形成過程，而不是可逆的碳-碳雙鍵形成過程。

 
    Eric Jacobsen教授團隊通過手性方酰胺氫供體催化劑與Lewis酸結合，成功實現了不對稱的SN1親核取代反應，解決了100多年來制約SN1親核取代反應發展的世紀難題，并證明了SN1反應中的離子對機理，為全取代碳立體中心的對映選擇性構建帶來了新的思路和方向。Nature雜志對這項工作給予了高度的評價，并認為這是一項“值得載入有機化學教科書的顛覆性研究成果”。

 
    談起這項研究，美國特拉華大學的有機合成化學家Mary Watson教授說道：“這是一項漂亮的工作，他們的催化劑不僅能實現高對映選擇性的SN1反應，而且還能抑制消除競爭反應發生，注定是化學合成領域的一大進步。”伊利諾伊大學的Christina White教授對該工作也贊賞不已，稱Eric Jacobsen教授團隊的工作為不對稱催化研究開辟了新的領域。